醫(yī)用霧化器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

醫(yī)用霧化器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)醫(yī)用霧化器注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)醫(yī)用霧化器的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于第二類醫(yī)用霧化器產(chǎn)品（或稱霧化器）。該產(chǎn)品以超聲振蕩或氣體壓縮機(jī)驅(qū)動(dòng)的方式將藥物霧化供患者吸入。

本指導(dǎo)原則所稱的醫(yī)用霧化器屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中6823-6超聲霧化器，以及《關(guān)于冷熱雙控消融針等166個(gè)產(chǎn)品醫(yī)療器械分類界定的通知》（國食藥監(jiān)械〔2011〕231號(hào)）文中二（六十三）規(guī)定的壓縮式霧化器，管理類別代號(hào)為6821。

本指導(dǎo)原則不適用于網(wǎng)式霧化器和采用外接氣源的方式將藥物霧化的器具（如由醫(yī)院中心供氣系統(tǒng)或其他的經(jīng)過壓縮的氧氣或醫(yī)用氣體作為氣源的藥物霧化器具），但可以參考本指導(dǎo)原則對(duì)這些產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)審查。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱要求

產(chǎn)品的名稱應(yīng)為通用名稱，并符合《醫(yī)療器械命名規(guī)則》、《醫(yī)療器械分類目錄》、標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)法規(guī)、規(guī)范性文件的要求。產(chǎn)品名稱可主要依據(jù)霧化的原理及方式來命名，如：“醫(yī)用超聲霧化器”或者“醫(yī)用壓縮式霧化器”。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成應(yīng)首先說明產(chǎn)品的主要部件，如有必要再對(duì)主要部件的組成進(jìn)行說明。

醫(yī)用超聲霧化器一般主要由主機(jī)、霧化杯、送霧管、吸嘴或吸入面罩組成，其中的主機(jī)可由超聲波發(fā)生器（超聲換能器）、超聲薄膜、送風(fēng)裝置、調(diào)節(jié)和控制系統(tǒng)組成。醫(yī)用超聲霧化器產(chǎn)品實(shí)例如圖1所示。

醫(yī)用壓縮式霧化器一般主要由主機(jī)、送氣管、霧化裝置、吸嘴或吸入面罩組成，其中主機(jī)主要由壓縮泵、過濾組件和控制系統(tǒng)組成。醫(yī)用壓縮式霧化器產(chǎn)品實(shí)例如圖2所示。

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（三）產(chǎn)品的工作原理/作用機(jī)理

1.醫(yī)用超聲霧化器工作原理

超聲霧化器由超聲波發(fā)生器產(chǎn)生的高頻電流經(jīng)過安裝在霧化缸里的超聲換能器使其將高頻電流轉(zhuǎn)換為相同頻率的聲波，由換能器產(chǎn)生的超聲波通過霧化缸中的耦合作用，通過霧化杯底部的超聲薄膜，從而使超聲波直接作用于霧化杯中的液體。當(dāng)超聲波從杯底經(jīng)傳導(dǎo)到達(dá)藥液表面時(shí)，液—?dú)夥纸缑婕此幰罕砻媾c空氣交界處，在受到垂直于分界面的超聲波的作用后（即能量作用），使藥液表面形成張力波，隨著表面張力波能量的增強(qiáng)，當(dāng)表面張力波能量達(dá)到一定值時(shí)，在藥液表面的張力波波峰也同時(shí)增大，使其波峰處的液體霧粒飛出（霧粒直徑的大小隨超聲波的頻率增大而縮?。Ｓ捎诔暡ǘa(chǎn)生的霧粒具有尺寸均一，動(dòng)量極小，故容易隨氣流行走，藥液產(chǎn)生霧粒的數(shù)量隨超聲波能量的增加而增多（即超聲波的功率越大，則產(chǎn)生的霧粒的數(shù)量越多）。在醫(yī)用超聲霧化器將藥液分裂成微粒后，再由送風(fēng)裝置產(chǎn)生的氣流作用而生成藥霧，藥霧經(jīng)送霧管輸送給患者，如圖3所示。

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2.醫(yī)用壓縮式霧化器工作原理

醫(yī)用壓縮式霧化器應(yīng)用的是文丘里效應(yīng)的原理，一般是通過氣體壓縮機(jī)產(chǎn)生的壓縮氣體為驅(qū)動(dòng)源來產(chǎn)生及傳輸氣霧的，其工作原理示意圖如圖5所示，其中的霧化裝置工作原理示例如圖6所示：壓縮機(jī)產(chǎn)生的壓縮空氣從噴嘴噴出時(shí)，通過噴嘴與吸水管之間產(chǎn)生的負(fù)壓作用，向上吸起藥液。吸上來的藥液沖擊到上方的隔片，變成極細(xì)的霧狀向外部噴出，如圖7所示。

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圖5?醫(yī)用壓縮式霧化器工作原理示意圖

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3.產(chǎn)品的作用機(jī)理

呼吸系統(tǒng)是一個(gè)開放的系統(tǒng)，藥液在被霧化為微粒后，患者吸入這些藥霧后，藥霧能直接吸附于患者的口腔、咽喉、氣管、支氣管、肺泡等處，經(jīng)其粘膜吸收而達(dá)到治療的目的。

（四）注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例

醫(yī)用霧化器產(chǎn)品注冊(cè)單元的劃分應(yīng)考慮霧化原理、技術(shù)結(jié)構(gòu)是否相同，采用同一霧化原理且技術(shù)結(jié)構(gòu)相同則可以作為一個(gè)注冊(cè)單元。

霧化原理不同，如超聲霧化器和壓縮式霧化器不能作為一個(gè)注冊(cè)單元。

霧化原理相同，但產(chǎn)品主要設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)不同的產(chǎn)品，如壓縮式霧化器的霧化裝置設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)不同原則上應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

表1?相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

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上述標(biāo)準(zhǔn)包括了產(chǎn)品技術(shù)要求中經(jīng)常涉及到的標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)需要根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)引用以上標(biāo)準(zhǔn)中適用的標(biāo)準(zhǔn)，特殊需要時(shí)也可以引用其他標(biāo)準(zhǔn)。

產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來進(jìn)行。首先對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)與產(chǎn)品相關(guān)的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行了引用，以及引用是否準(zhǔn)確?？梢酝ㄟ^對(duì)研究資料中的產(chǎn)品性能研究是否引用了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以及所引用的標(biāo)準(zhǔn)是否適宜來進(jìn)行審查。

其次對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查。即，所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術(shù)要求中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號(hào)，比較簡(jiǎn)單的也可以直接引述具體要求。

如有新版強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施，產(chǎn)品性能指標(biāo)等要求應(yīng)執(zhí)行最新版本的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途

醫(yī)用霧化器的預(yù)期用途是將液態(tài)藥物霧化，并將其輸送到呼吸道供患者吸入治療用。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)符合YY/T?0316—2008《醫(yī)療器械?風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，判斷與產(chǎn)品有關(guān)的危害，分析和評(píng)價(jià)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，控制這些風(fēng)險(xiǎn)并監(jiān)視控制的有效性。主要審查要點(diǎn)包括：

1.?是否參考YY/T0316—2008附錄C和附錄E進(jìn)行產(chǎn)品有關(guān)的安全特征判定和風(fēng)險(xiǎn)分析，見附錄?Ⅰ《醫(yī)用霧化器風(fēng)險(xiǎn)分析》；

2.?是否參考YY/T0316—2008附錄D進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)控制；

3.?風(fēng)險(xiǎn)管理、剩余風(fēng)險(xiǎn)及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視相關(guān)方法是否參考YY/T?0316—2008附錄F、G、J。

（八）產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括的主要性能指標(biāo)

本部分給出醫(yī)用霧化器需要考慮的主要性能指標(biāo)，制造商可參考相應(yīng)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)制定相應(yīng)的產(chǎn)品技術(shù)要求。如行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有不適用條款，企業(yè)在產(chǎn)品性能研究的編制說明中必須說明理由。

1．超聲霧化器主要技術(shù)性能要求一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：

（1）超聲振蕩頻率：霧化器超聲工作頻率與標(biāo)稱頻率的偏差：≤±10%。

（2）最大霧化率：霧化器的最大霧化率必須不小于其企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、使用說明書（或銘牌）上的規(guī)定。

（3）霧化器水槽內(nèi)溫度：霧化器水糟內(nèi)水溫≤60℃。

（4）整機(jī)噪聲試驗(yàn)：霧化器正常工作時(shí)的整機(jī)噪聲：≤50dB（A計(jì)權(quán)）。

（5）霧化率調(diào)節(jié)性：霧化器的霧化率宜能調(diào)節(jié)。

（6）低水位提示或停機(jī)裝置：霧化器宜具備低水位提示或停機(jī)裝置。

（7）風(fēng)量調(diào)節(jié)裝置：霧化器宜在適當(dāng)部位安裝風(fēng)量調(diào)節(jié)裝置。

（8）定時(shí)誤差：霧化器宜有定時(shí)控制裝置，其控制時(shí)間與標(biāo)稱時(shí)間的偏差不大于10%。

（9）連續(xù)工作時(shí)間：霧化器在常溫下，采用交流電源供電時(shí)，連續(xù)工作4小時(shí)以上，應(yīng)能正常工作；如采用直流電源供電時(shí)，連續(xù)工作1小時(shí)以上，應(yīng)能正常工作。如申請(qǐng)人在產(chǎn)品技術(shù)要求中規(guī)定了連續(xù)工作時(shí)間，則依據(jù)產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定。

（10）外觀與結(jié)構(gòu)：霧化器外觀應(yīng)整潔，色澤均勻，無傷痕、劃痕、裂紋等缺陷。面板上的文字和標(biāo)志應(yīng)清晰可見；霧化器塑料件應(yīng)無氣泡、起泡、開裂、變形以及灌注物溢出現(xiàn)象；霧化器的控制和調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)應(yīng)安裝牢固、可靠，緊固部位應(yīng)無松動(dòng)；霧化器的水槽、管道應(yīng)無泄漏。

（11）環(huán)境試驗(yàn)：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，在產(chǎn)品技術(shù)要求中按GB/T?14710規(guī)定氣候環(huán)境和機(jī)械環(huán)境試驗(yàn)的組別，并在隨機(jī)文件中說明。試驗(yàn)時(shí)間、恢復(fù)時(shí)間及檢測(cè)項(xiàng)目可參考GB/T?14710附錄A的內(nèi)容編寫。

（12）霧粒等效體積粒徑分布：與實(shí)際顆粒具有相同體積的同物質(zhì)的球形顆粒的直徑叫做等效體積粒徑。制造商應(yīng)公布霧化器產(chǎn)生的霧粒等效體積粒徑分布曲線，應(yīng)公布霧粒的中位粒徑，其誤差應(yīng)不超過±25%。還應(yīng)公布測(cè)量時(shí)霧化的溶液成分和溫度、濕度。按照激光散射法或EN13544-1規(guī)定的瀑布撞擊法檢測(cè)，等效體積粒徑分布應(yīng)符合制造商的規(guī)定。

（13）安全性能要求：應(yīng)符合GB?9706.1、YY0505的全部要求。

（14）無菌或微生物限度：吸嘴、吸入面罩及其連接件若為無菌一次性使用產(chǎn)品，則應(yīng)達(dá)到無菌要求，同時(shí)可參考《中華人民共和國藥典》中無菌項(xiàng)目的要求進(jìn)行檢測(cè)；若產(chǎn)品首次使用前不需要進(jìn)行清洗、消毒、滅菌處理，則應(yīng)根據(jù)GB?15980標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行微生物限度進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)可參考《中華人民共和國藥典》中微生物限度檢查法進(jìn)行檢測(cè)。

（15）環(huán)氧乙烷殘留量：若經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，則環(huán)氧乙烷殘留量指標(biāo)應(yīng)符合GB/T?16886.7的要求。

（16）清洗、消毒和滅菌：首次使用前需要進(jìn)行清洗、消毒、滅菌處理及可重復(fù)使用的吸嘴、面罩及其聯(lián)接件可參考YY?0671.2—2011《睡眠呼吸暫停治療第2部分：面罩和應(yīng)用附件》中的規(guī)定，且其處理后的微生物指標(biāo)應(yīng)符合GB?15980標(biāo)準(zhǔn)的要求。

（17）化學(xué)性能：吸嘴、霧化杯、送霧管等與藥液接觸的部件、導(dǎo)管的材料應(yīng)滿足以下化學(xué)性能的要求：

a.重金屬含量：按照GB/T?14233.1的方法，重金屬總含量應(yīng)符合制造商的規(guī)定；

b.酸堿度：按照GB/T?14233.1的方法，酸堿度應(yīng)符合制造商的規(guī)定；

c.還原物質(zhì)：按照GB/T?14233.1的方法，還原物質(zhì)應(yīng)符合制造商的規(guī)定；

d.不揮發(fā)物：按照GB/T?14233.1的方法，不揮發(fā)物應(yīng)符合制造商的規(guī)定。

2.?醫(yī)用壓縮式霧化器主要技術(shù)要求一般應(yīng)包括以下內(nèi)容（鑒于目前壓縮式霧化器沒有相應(yīng)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，故推薦審評(píng)人員參考下面的相關(guān)技術(shù)要求）：

（1）氣體流量：氣體流量的數(shù)值應(yīng)符合制造商規(guī)定。

（2）壓力范圍：正常狀態(tài)壓力：正常工作條件下，主機(jī)所產(chǎn)生的壓力應(yīng)該在制造商規(guī)定的范圍以內(nèi)（如60kPa～130kPa）。異常狀態(tài)壓力：當(dāng)主機(jī)發(fā)生異常情況，主機(jī)所產(chǎn)生的最大壓力應(yīng)該在制造商規(guī)定的范圍以內(nèi)（如150kPa～400kPa）且不發(fā)生管體破裂現(xiàn)象。

（3）噴霧速率：應(yīng)符合制造商的規(guī)定。

（4）殘液量：應(yīng)符合制造商的規(guī)定。

（5）整機(jī)噪音試驗(yàn)：吸入器正常工作時(shí)的整機(jī)噪音應(yīng)符合制造商規(guī)定的噪聲要求。

（6）連續(xù)工作時(shí)間：制造商應(yīng)規(guī)定霧化器的連續(xù)工作時(shí)間。除非制造商另有規(guī)定，一般霧化器在正常工作條件下，當(dāng)采用交流電源供電時(shí)，連續(xù)工作4小時(shí)以上，霧化器應(yīng)能正常工作；如采用直流電源供電時(shí)，連續(xù)工作1小時(shí)以上，霧化器應(yīng)能正常工作。

（7）外觀與結(jié)構(gòu)：霧化器外觀應(yīng)整潔，色澤均勻，無傷痕、劃痕、裂紋等缺陷。面板上的文字和標(biāo)志應(yīng)清晰可見；霧化器塑料件應(yīng)無氣泡、起泡、開裂、變形以及灌注物溢出現(xiàn)象；霧化器的控制和調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)應(yīng)安裝牢固、可靠，緊固部位應(yīng)無松動(dòng)。

（8）環(huán)境試驗(yàn)：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，在技術(shù)要求中按GB/T?14710規(guī)定氣候環(huán)境和機(jī)械環(huán)境試驗(yàn)的組別，并在隨機(jī)文件中說明。試驗(yàn)時(shí)間、恢復(fù)時(shí)間及檢測(cè)項(xiàng)目可參考GB/T?14710附錄A的內(nèi)容編寫。

（9）等效體積粒徑分布：與實(shí)際顆粒具有相同體積的同物質(zhì)的球形顆粒的直徑叫做等效體積粒徑。制造商應(yīng)公布霧化器產(chǎn)生的霧粒等效體積粒徑分布曲線，應(yīng)公布霧粒的中位粒徑，其誤差應(yīng)符合制造商的規(guī)定。還應(yīng)公布測(cè)量時(shí)霧化的溶液成分和溫度、濕度。按照激光散射法或EN13544-1規(guī)定的瀑布撞擊法檢測(cè)，等效體積粒徑分布應(yīng)符合制造商的規(guī)定。

（10）安全性能要求

應(yīng)符合GB?9706.1—2007、YY0505—2012的全部要求。

（11）無菌或微生物限度：霧化裝置、吸嘴、吸入面罩及其聯(lián)接件若為無菌一次性使用產(chǎn)品，則應(yīng)達(dá)到無菌要求，同時(shí)可參考《中華人民共和國藥典》中無菌項(xiàng)目的要求進(jìn)行檢測(cè)；若產(chǎn)品首次使用前不需要進(jìn)行清洗、消毒、滅菌處理，則應(yīng)根據(jù)GB15980標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行微生物限度進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)可參考《中華人民共和國藥典》中微生物限度檢查法進(jìn)行檢測(cè)。

（12）環(huán)氧乙烷殘留量：若經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，則環(huán)氧乙烷殘留量指標(biāo)應(yīng)符合GB/T?16886.7的要求。

（13）清洗、消毒和滅菌：首次使用前需要進(jìn)行清洗、消毒、滅菌處理及可重復(fù)使用的吸嘴、面罩及其聯(lián)接件可參考YY?0671.2—2011《睡眠呼吸暫停治療第2部分：面罩和應(yīng)用附件》，且其微生物指標(biāo)應(yīng)符合GB15980標(biāo)準(zhǔn)的要求；若為一次性使用無菌產(chǎn)品，則應(yīng)達(dá)到無菌要求。

（14）化學(xué)性能：吸嘴及與藥液接觸的部件、導(dǎo)管的材料應(yīng)滿足以下化學(xué)性能的要求：

?a.重金屬含量：按照GB/T?14233.1的方法，重金屬總含量應(yīng)符合制造商的規(guī)定；

?b.酸堿度：按照GB/T?14233.1的方法，酸堿度應(yīng)符合制造商的規(guī)定；

?c.還原物質(zhì)：按照GB/T?14233.1的方法，還原物質(zhì)應(yīng)符合制造商的規(guī)定；

?d.不揮發(fā)物：按照GB/T?14233.1的方法，不揮發(fā)物應(yīng)符合制造商的規(guī)定。

（九）同一注冊(cè)單元內(nèi)注冊(cè)檢驗(yàn)代表產(chǎn)品確定原則和實(shí)例

同一注冊(cè)單元中的典型產(chǎn)品是指能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，其結(jié)構(gòu)和功能最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高。霧化器的典型產(chǎn)品應(yīng)選擇能夠覆蓋注冊(cè)單元內(nèi)全部產(chǎn)品功能的產(chǎn)品，例如霧化量調(diào)節(jié)范圍最大的產(chǎn)品。對(duì)主要部件有較大差異的霧化器應(yīng)不能完全覆蓋，對(duì)不能覆蓋的部分，應(yīng)做差異部分的注冊(cè)檢驗(yàn)。

（十）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

1.應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程

工藝過程可采用流程圖的形式，并說明其每道工序的操作說明及接收和放行標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)對(duì)過程控制要點(diǎn)進(jìn)行詳細(xì)說明。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況。

2.生產(chǎn)場(chǎng)地

應(yīng)詳細(xì)說明產(chǎn)品生產(chǎn)場(chǎng)地地址、生產(chǎn)工藝布局、生產(chǎn)環(huán)境要求及周邊情況。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（十一）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)細(xì)化要求

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交相應(yīng)臨床評(píng)價(jià)資料。

依據(jù)《關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類醫(yī)療器械目錄的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第12號(hào)，以下簡(jiǎn)稱《目錄》），醫(yī)用超聲霧化器、醫(yī)用壓縮式霧化器屬于《目錄》中產(chǎn)品，可豁免臨床試驗(yàn)，審評(píng)時(shí)應(yīng)要求注冊(cè)申請(qǐng)人提交臨床評(píng)價(jià)資料，具體如下：

1.?提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的比對(duì)資料，對(duì)比的內(nèi)容應(yīng)能說明屬于《目錄》中的產(chǎn)品。

2.?提交申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》中境內(nèi)已上市同品種醫(yī)療器械的比對(duì)說明，比對(duì)說明應(yīng)當(dāng)包括《申報(bào)產(chǎn)品與目錄內(nèi)境內(nèi)已上市同品種醫(yī)療器械比對(duì)表》（見附件）和相應(yīng)支持性資料。

表2?申報(bào)產(chǎn)品與目錄內(nèi)境內(nèi)已上市同品種醫(yī)療器械比對(duì)表

?

注：比對(duì)項(xiàng)目可根據(jù)實(shí)際情況予以增加。

提交的上述資料應(yīng)能證明申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性。

若申請(qǐng)注冊(cè)的產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)組成、性能要求、制造材料、適用范圍等方面與對(duì)比產(chǎn)品有一定的差異，則申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)說明這些差異，并提交證明資料說明這些差異不影響等同性，同時(shí)說明差異是否會(huì)形成新的產(chǎn)品安全性和有效性的風(fēng)險(xiǎn)，若這種差異可能形成新的影響產(chǎn)品安全性和有效性的風(fēng)險(xiǎn)，則申請(qǐng)企業(yè)應(yīng)視風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度補(bǔ)充臨床評(píng)價(jià)資料或臨床試驗(yàn)資料。

（十二）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

申請(qǐng)人在風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)應(yīng)關(guān)注同品種醫(yī)療器械產(chǎn)品的不良事件歷史記錄。

1.美國食品藥品管理局（FDA）醫(yī)用霧化器不良事件報(bào)告分析

MAUDE數(shù)據(jù)庫中輸入醫(yī)用霧化器分類代碼，查詢?cè)摦a(chǎn)品自2005年1月1日至2015年1月1日的近十年的不良事件報(bào)告。查詢期間內(nèi)，F(xiàn)DA共收到500份不良事件報(bào)告，其中，生產(chǎn)廠家共計(jì)50家（2例無廠家），72個(gè)醫(yī)用霧化器產(chǎn)品，不良反應(yīng)事件類型分4類：設(shè)備故障（429例）、損傷（24例）、死亡（5例）和其他（42例）。

（1）設(shè)備故障

FDA共收到429份故障報(bào)告，其中主要包括霧化器導(dǎo)管損壞、電源及適配器負(fù)荷過大燒壞和壓縮器故障等，詳見表3。

表3?FDA故障報(bào)告

（2）損傷

FDA共收到24份損傷報(bào)告，其中主要表現(xiàn)為霧化后出現(xiàn)罕見過敏，霧化器高溫液體泄漏等。過敏現(xiàn)象可能與藥物及霧化器面罩管路的生物相容性有關(guān)，高溫液體泄漏與產(chǎn)品的溫度及管路的耐熱溫度有關(guān)，建議關(guān)注上述要求。

（3）死亡

FDA共收到5份死亡報(bào)告，其中主要發(fā)生于病況較差并依賴氧氣輸送的患者，僅有1例是因?yàn)樵O(shè)備在治療期間發(fā)生故障致死，其余報(bào)告與設(shè)備本身無關(guān)系。建議此類產(chǎn)品用于急重癥患者進(jìn)行搶救時(shí)，增加報(bào)警裝置，并對(duì)報(bào)警系統(tǒng)和報(bào)警信號(hào)進(jìn)行要求。

（4）美國霧化器召回事件

FDA僅1例醫(yī)用霧化器召回事件，召回原因是霧化定量裝置生產(chǎn)模具出現(xiàn)缺陷，致藥物霧化劑量不足。

（十三）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

1.?產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽的編寫應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、YY/T??0466.1—2009?《醫(yī)療器械?用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)?第1部分：通用要求》、GB?9706.1—2007《醫(yī)用電氣設(shè)備?第1部分：安全通用要求》及YY?0505—2012《醫(yī)用電氣設(shè)備?第1-2部分:安全通用要求?并列標(biāo)準(zhǔn):電磁兼容?要求和試驗(yàn)》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

2.?說明書的內(nèi)容：

（1）說明書內(nèi)容一般應(yīng)包括《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》中第十條中規(guī)定的內(nèi)容，如：產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號(hào)、產(chǎn)品性能、主要結(jié)構(gòu)組成或者成分、適用范圍、注冊(cè)人或者備案人的名稱、住所、聯(lián)系方式及售后服務(wù)單位、生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號(hào)、醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)、技術(shù)要求編號(hào)。

（2）說明書中對(duì)產(chǎn)品的描述應(yīng)包括：

—建議用戶使用的最大和最小氣流量（對(duì)壓縮式霧化器應(yīng)同時(shí)給出對(duì)應(yīng)氣流量時(shí)的壓力）。

—最大、最小霧化量和霧化速率、推薦的氣流量，對(duì)壓縮式霧化器應(yīng)同時(shí)描述其對(duì)應(yīng)試驗(yàn)時(shí)的壓力范圍。

—推薦使用的最大和最小溶液承載量。

—在最大藥液承載量情況下，正常使用時(shí)藥液杯中的溫度如果超出環(huán)境溫度，應(yīng)明確其可達(dá)到的最大溫度。

—本產(chǎn)品推薦使用的電源、控制裝置及附屬裝置的要求。??

—最大噪聲。

—關(guān)于霧化器可以霧化藥物種類的說明，對(duì)使用懸浮或高濃度藥液禁止使用的說明等。

—明確該產(chǎn)品是否可以應(yīng)用在呼吸麻醉系統(tǒng)和呼吸機(jī)系統(tǒng)。

—明確驅(qū)動(dòng)氣體的種類，如不用氧氣驅(qū)動(dòng)，則應(yīng)警示該設(shè)備不能使用氧氣；若可以使用氧氣（氧氣的濃度＞23%）,則應(yīng)明確氧氣安全使用的注意事項(xiàng)。

—建議給出在正常操作情況下，最大和最小壓力和流量情況下的霧化顆粒等效體積粒徑分布圖。

—對(duì)于采用PVC材料制造的藥液容器或部件，應(yīng)說明該產(chǎn)品的材料及其增塑劑成分，并提示臨床醫(yī)護(hù)人員考慮其風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群使用替代產(chǎn)品。

（3）GB9706.1中有關(guān)說明書的相關(guān)要求：

使用說明書：

—應(yīng)包括控制器顯示器和信號(hào)的功能說明，操作順序、可拆卸部件及附件的裝卸方法及使用過程中消耗材料的更換等的說明。霧化器產(chǎn)品說明書中應(yīng)包括重新組裝的程序，并應(yīng)給出在正式使用前確認(rèn)重新組裝正確的推薦操作方法。

—必須向使用者和操作者說明由他們自己來進(jìn)行的清洗、滅菌、預(yù)防性檢查和保養(yǎng)的方法，以及保養(yǎng)的周期，此外，還必須提出哪些部件由其他人進(jìn)